Fetale Alloimmune Thrombozytopenie (FAIT)

Diagnose am Kind (Feten) vor seiner Geburt. Thrombozytopenie des Feten durch diaplazentar übertragene Alloantikörper der Schwangeren gegen humane Plättchenantigene (HPA) des Feten, die er vom Vater geerbt hat. Die Pathogenese ist der des Morbus hämolyticus neonatorum analog (z.B. auch Rhesusunverträglichkeit).

Häufigkeit: 1: 1.000 Geburten. Leider wird an die Möglichkeit einer FAIT oft nicht gedacht, dann nicht adäquat überwacht und behandelt. Die Folgen können schwerwiegend sein. Ähnliche Beobachtungen werden auch in anderen Ländern wie z.B. Großbritannien gemacht (Murphy et al. 1999, Turner et al. 2005, Tiller et al. 2009). Es gibt gravierende Verläufe bei der FAIT (siehe unten). Die FAIT kommt häufiger als mehrere andere neonatale Krankheiten vor, für die es Screeningprogramme gibt.

Antikörperspezifität: ~75% Anti-HPA 1a (Zwa o. PlA1), ~15% Anti-HPA 5b (Bra), ~4% Anti-HPA 15b und andere.

Krankheitsbild

Etwa die Hälfte der sonografisch erfassbaren Hirnblutungen (ca. 15-20 % der Fälle) treten bereits vor der Geburt auf. Die frühesten Hirnblutungen wurden etwa in der 16. Schwangerschaftswoche (SSW), viele vor der 30. SSW und die meisten nach der 30. SSW dokumentiert.
Mögliche Folgen der Blutung: Hydrocephalus, Blindheit, geistige und körperliche Behinderung.

Diagnose

Klinik: Hinweis ist eine FAIT oder NAIT in der vorangegangenen Schwangerschaft oder bei dem vorher geborenen Kind. Wiederholungsrisiko für NAIT/FAIT bei nachfolgenden Schwangerschaften ist 50 oder 100 % gemäß Hetero- oder Homozygotie des Vaters. Auch der Schweregrad wiederholt sich oft. Hirn-Sonographie des intrauterinen Kindes: Ventrikulomegalie im Sinne eines Hydrozephalus aresorbtivus bei Zustand nach intraventrikulärer Blutung, Septumdefekt bei Ruptur nach intraventrikulärer Hämorrhagie, porenkephalische Zysten, meist nur mäßiggradige Makrokephalie. Der neuroradiologische Befund kann diagnostisch hinweisend und in unerwarteten Fällen für das Wohlergehen des Kindes von kritischer Bedeutung sein (Dale and Coleman 2002). Die Punktion der Nabelschnurvene (Cordozentese, cave: siehe unten!) ergibt eine fetale Thrombozytopenie bei normalen Thrombozytenzahlen der Schwangeren. Nicht-immunologische Ursachen der fetalen Thrombozytopenie sind nicht feststellbar. Zur Differentialdiagnose siehe die Tabelle!

Labor: Wenn ein schwerer Verlauf der FAIT z.B. aufgrund einer Hirnblutung in oder nach einer vorangegangenen Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann, erfolgt die Cordozentese in der Regel in der 30. bis 32. SSW zur Gewinnung einer fetalen Blutprobe. Die Cordozentese soll einerseits genügend früh zur Verhinderung einer Hirnblutung und andererseits genügend spät sein, damit ein reifes Kind entbunden werden kann, wenn eine unerwartete katastrophale Nabelschnurblutung bei der invasiven diagnostischen Maßnahme auftritt. Bei FAIT ohne kindliche Hirnblutung in der gegenwärtigen oder vorangegangenen Schwangerschaft ist die Indikation zur Cordozentese, die bedeutende Risiken hat, schwer zu rechtfertigen. Die Schwangere wird für das dem Alloantikörper korrespondierende Antigen (Gen) als negativ, der Vater als positiv typisiert. Er kodiert für dieses Antigen heterozygot oder homozygot, was serologisch oder durch Genotypisierung bestimmt werden kann. Es soll versucht werden, den für den Verlauf verantwortlichen Plättchenantikörper nachzuweisen. Ein nicht nachgewiesener Antikörper schließt jedoch eine FAIT nicht aus. Auch in schweren FAIT/NAIT-Fällen gelingt der Antikörpernachweis gelegentlich erst nach mehreren (postpartalen) Tagen - und in bis 10 % (nach einigen Autoren bis zu 30 %) der Fälle überhaupt nicht. Auch auf Antikörper der Schwangeren gegen humane Leukozytenantigene (HLA) muss untersucht werden, um die Verträglichkeit der Thrombozytentransfusion von Fremdspendern sicherzustellen. Zugunsten der Aussagekraft bestimmter Methoden und für die Transfusionspraxis müssen die ABO-Blutgruppen von der Schwangeren, Vater und dem Kind bestimmt werden.

Erforderliches Untersuchungsmaterial
Schwangere: 30 ml EDTA-Blut, 10 ml Nativblut, 10 ml Heparinblut
Vater: 10 ml EDTA-Blut, 10 ml Heparinblut
Kind: Vom zuständigen Labor benötigte kleinste Menge EDTA-Blut für Kleines Blutbild mit Thrombozytenzahl und 50 µl EDTA-Blut für die Blutgruppenbestimmung

Therapie

Therapie vor der Geburt bei Verdacht auf schweren Verlauf der FAIT

Man postuliert den schweren Verlauf, wenn Fälle mit Hirnblutungen eines vorherigen Kindes aufgetreten sind (insbesondere in utero zu einem frühen Zeitpunkt der Schwangerschaft, (Bussel und Sola-Visner 2009), oder sonografisch Hirnblutungen bereits bei der gegenwärtigen Schwangerschaft erkannt worden sind. In solchen Fällen schlagen wir vor, der Schwangeren ab der 14. SSW oder ab dem Zeitpunkt der Blutung wöchentlich 1 g/kg i.v. Immunglobulin zu geben. Thrombozytentransfusionen werden in der Regel von der 30. SSW bis zur Geburt wöchentlich über die Nabelschnurvene gegeben (s.u.), wenn die fetale Thrombozytenkonzentration niedriger als ca. 50.000/µl ist. Das beträchtliche Risiko solcher Transfusionen muss in Erwägung zur Indikation einbezogen werden. Intrauterin sollen unmittelbar nach Transfusion fetale Thrombozytenkonzentrationen über 100.000/µl, optimal 300.000/µl erreicht werden.

Procedere für die erste, prophylaktische Transfusion und Dosierung: Unmittelbar vor Cordozentese in einer Klinik entsprechender Erfahrung müssen 10 – 20 ml (bis zu 20 – 40 ml bei Erreichen der 35. SSW) eines gewaschenen, CMV-Antikörper-negativen und bestrahlten Thrombozytenkonzentrates der Blutgruppe O in greifbarer Nähe des cordozentierenden Arztes in Bereitschaft liegen. Nach der Punktion der Nabelschnurvene wird sofort eine fetale Blutprobe zur Zählung der Thrombozytenkonzentration entnommen. Wenn die Analyseergebnisse der fetalen Thrombozytenkonzentration durch z.B. einen Hämatologieautomaten am Patienten unverzüglich nicht verfügbar sind, wird, - ohne die Analyseergebnisse abzuwarten -, sofort das in Bereitschaft liegende Konzentrat über die in der Nabelschnurvene liegende Kanüle im Verlauf von 6 bis 10 min transfundiert. Die Gefahr einer tödlichen Nabelschnurblutung durch Dislokation der Punktionskanüle bei schwerer Thrombozytopenie ist groß während der Zeit, in der auf eine Analyse aus entfernterem Labor gewartet wird, und sich das Kind im Uterus bewegt.

Die transfundierten Thrombozyten sollen für das dem Antikörper korrespondierende Plättchenantigen negativ sein. Falls dieses unbekannt ist, sollen sie HPA 1a-negativ oder von der Schwangeren gespendet und gewaschen sein (einmal zentrifugieren, Spenderplasma durch AB-Plasma ersetzen). Nur, falls solche nicht verfügbar sind, sollen sie HPA-unausgewählt sein (Kiefel et al. 2006, te Pas et al. 2007). Werden keine Plättchen der Schwangeren transfundiert, so sind ggf. deren HLA-Antikörper bei der Auswahl von Plättchenspendern zu berücksichtigen. HPA- und HLA-kompatible Geschwister der Schwangeren kommen in Engpasssituationen als Plättchenspender in Frage.

Wenn die Analyseergebnisse der fetalen Thrombozytenwerte unverzüglich nach Punktion verfügbar sind, wird das in Bereitschaft liegende Thrombozytenkonzentrat bei fetalen Werten unter 150.000/µl transfundiert.

Weitere intrauterine Transfusionen: Diese sollen möglichst mit Thrombozyten von Fremdspendern durchgeführt werden. Die Präparate müssen für das Plättchenantigen negativ sein, gegen das der ursächliche mütterliche Antikörper gerichtet ist, und negativ für ein HLA-Antigen, wenn ein korrespondierender mütterlicher Antikörper bekannt ist (Behelf: Das Präparat soll keine paternalen HLA-Antigene aufweisen und HLA-identisch oder -ähnlich denen der Mutter sein). Für eine unkomplizierte Transfusion sollen die Thrombozyten gewaschen und bestrahlt sein und die Blutgruppe O haben.

Wegen der Gefahr einer tödlichen Nabelschnurblutung durch Dislokation bei schwerwiegender Thrombozytopenie muss ein Procedere auch für diese weiteren Transfusionen in Betracht gezogen werden, bei der nach der Probenahme aus der Nabelschnurvene die Nadel nicht lange liegen bleibt, wie es oben für die erste prophylaktische Transfusion beschrieben wurde.

Oft erfolgen wöchentliche Transfusionen. Ob nach solcher Transfusion eine hohe Thrombozytenkonzentration nur wenige Stunden anhält oder noch einige folgende Tage, ist verständlicherweise nie dokumentiert worden.

Verhalten der Schwangeren: Sie soll körperliche Aktivität meiden, die zu starken Erschütterungen oder Prellungen im Bauchraum führen kann, und keine Medikamente wie Acetylsalicylsäure einnehmen, welche die Funktion der Blutplättchen beinträchtigen.

Therapiekontrolle: Bei Cordozentese werden zur Thrombozytenzählung Blutproben unmittelbar vor Transfusion und unmittelbar danach über die noch liegende Kanüle in der Nabelschnurvene entnommen (vorher Spülung des Systems). Sonografische Kontrolluntersuchungen. Nach Beginn der Normalisierung der kindlichen Thrombozytenwerte kann es in Einzelfällen einige Wochen noch einen thrombozytopenischen Verlauf geben. Deshalb sind entsprechende Labor- und Sonografiekontrollen nach der Entlassung aus der Klinik durch die Hausärzte erforderlich, bis Normalbefunde festgestellt werden. Es wird abgeraten, das durch Schnittentbindung geborene oder spontan geborene Neugeborene mit hoch dosiertem i.v. Immunglobulin zu behandeln.

Therapie vor der Geburt bei Annahme eines normalen Risikos (leichten Verlaufs)

Man postuliert das normale Risiko, wenn keine Hinweise auf eine kindliche Hirnblutung in der Anamnese oder bei derzeitiger Schwangerschaft bestehen. In diesen Fällen wird der Schwangeren ab der 16. SSW hoch dosiertes Immunglobulin i.v. gegeben (1 g/kg/Woche).

Postpartale Diagnostik und Therapie: siehe Neonatale Alloimmune Thrombozytopenie! Es wird auch hier abgeraten, das durch Schnittentbindung geborene oder spontan geborene Neugeborene mit hoch dosiertem i.v. Immunglobulin zu behandeln.

Vorzeitige Entbindung: Viele Arbeitsgruppen empfehlen bei FAIT die Schnittentbindung in der 32. bis 35. SSW (oder 36. bis 38. SSW, Kjeldsen-Kragh et al. 2007) nach Induktion der Lungenreife, damit die Thrombozytentransfusionen risikoarm am geborenen Kind bis zur spontanen Normalisierung der Plättchenkonzentration erfolgen können.

Rechtliche Aspekte

Standardisierte Dokumentation der klinischen und anamnestischen Daten sowie der Funktions- und Laborbefunde. Dokumentation des Tages und der Uhrzeit sowie der Schwangerschaftswoche, zu der die Diagnose gestellt wurde. Aufklärung der Schwangeren über das Risiko einer diagnostischen Cordozentese und pränataler Plättchentransfusionen, über mögliche geistige und körperliche Behinderungen, über die Wiederholungswahrscheinlichkeit bei erneuter Schwangerschaft, über die Notwendigkeit der Betreuung durch ein spezialisiertes Zentrum bei Beginn einer erneuten Schwangerschaft, die Notwendigkeit der Behandlung nur mit HPA- und ggf. HLA ausgewählten Blutkonserven bei dem thrombozytopenischen Kind bis zum Überstehen des Blutplättchenmangels und bei der Mutter, wann immer sie wegen einer Thrombozytopenie in ihrem Leben transfundiert werden muss. Notwendigkeit der hausärztlichen Kontrolle von kindlichen Thrombozytenwerten und des Allgemeinbefindens nach stationärer Entlassung, wenn zum Zeitpunkt der Entlassung die Thrombozytenwerte zwar deutlich angestiegen, aber noch nicht im Normalbereich waren. Dokumentation aller dieser Aufklärungen im Arztbrief, den auch die Mutter erhält, und Notfallausweis für die Mutter mit Eintrag der HPA- und ggf. der HLA-Antikörper.

Literatur

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Leitlinie

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Hamburg und Bad Bramstedt, Dr. med. J. Neppert, Dr. med. E. v. Witzleben-Schürholz

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